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這事讓安定郡的守將知道了，認為皇甫規這個人有兵略，便讓他擔任功曹，領兵八百，與羌人作戰，結果皇甫規作戰勇猛，手刃多名敵人，擊敗羌人的進攻。對於皇甫規來說，自己一腔經天緯地之才，著實沒有一展抱負的機會。於是上書朝廷，請求為國家效命，但是朝廷對他這種無名之輩不聞不問。之後，皇甫規被舉薦到朝中，在答皇帝的問策中，對當權實力派人物梁冀冷嘲熱諷，結果得罪了梁冀，他便辭官返回家中，教授《詩經》《易》，有學生三百餘人。直到梁冀死後，他才出任泰山太守，當時泰山郡是個治安很亂的地方，皇甫規到會後，迅速把泰山郡治理得井井有條，因而聲名鵲起。這次羌戰又一次爆發，皇甫規終於有機會領兵出戰，一展自己的抱負。

這一年的十一月，皇甫規牛刀小試，向羌軍發動進攻，斬獲八百人。皇甫規深知羌人之所以反叛，很大程度上是因為地方官吏的逼迫，是屬於官逼民反的型別，因而他並不急於對羌人發動更大規模的進攻，而是在羌人區建立威信，施予恩德。先零羌人對皇甫規其人也早有耳聞，見皇甫規與以往的地方大員很不一樣，大家紛紛奔走相告，一時間竟然有十萬人向皇甫規投降。

第二年（162年）三月，沈氐羌進攻張掖、酒泉。皇甫規以歸降的先零羌人為主力，兵進隴右。然而在徵戰途中，軍中遭到瘟疫的襲擊，死亡人數超過十分之三，這種情況之下，能否穩住先零羌人是極為重要的事。皇甫規冒著被瘟疫傳染的危險，前往各軍營中巡查，對生病的將士進行慰問，使得這些先零羌人心懷感激。這事傳出來後，東羌諸部落（東羌乃是對長安附近及其東部羌人之稱呼）紛紛來向皇甫規投降。

皇甫規一方面打擊沈氐羌，一方面整飭吏治。安定太守孫雋收受賄賂，強取錢財，聲名狼藉；屬國都尉李翕、督軍御史張稟等人，對歸降的羌民大開殺戒；涼州刺史郭閎，河陽太守趙熹等人老弱不堪重任，卻倚恃權貴，不遵法令。皇甫規逐一向朝廷反應，使得這些貪官惡吏，有的被罷官，有的被處死。皇甫規不僅要打贏一場戰爭，而且要消除戰爭爆發的根源。羌人聽到此佳音後，莫不歡欣鼓舞，最後，沈氐羌在其首領滇昌、飢恬的率領下，十萬人向皇甫規投降。

皇甫規以最小的代價迅速平息一場可能後患極大的羌亂，他解決羌亂的手段與眼光都有獨到之處，試圖從本源上切斷羌亂頻繁發生的根源。可以說，皇甫規確實是一位偉大的將領，然而他的不幸是出生於正走向沒落的帝國時代。

為人正直的皇甫規此時大權在握，持節為將，督關西軍，成為鎮守一方的大員，他在朝中不願意結交權力極大的宦官集團，在地方又不斷地彈劾貪官汙吏。曲高和寡，皇甫規的盡忠職守，換來的是四處樹敵，無論是中央還是地方，許多人巴不得打倒他。大家都想打倒皇甫規，那麼他的好日子也差不多了。

只消輕輕一改，就可以把皇甫規的偉大功績抹得一乾二淨了。反對派們達成一個共識，向皇帝彈劾皇甫規，彈劾什麼呢？以皇甫規的為人，是很難被抓到把柄的，那要告什麼呢？告他欺君。於是乎皇帝（桓帝）聽到這樣的說法了：皇甫規其實不會打仗，也沒啥本事，只是以重金賄賂羌人首領，讓他們表面上投降，這樣以貪天之功，欺瞞聖上。

漢桓帝本來就是有名的暈君，一聽心裡很不高興，下詔責皇甫規，並且召皇甫規回到洛陽。當時宦官徐璜等人想從皇甫規身上撈點好處，但是皇甫規堅決不肯賄賂宦官，結果最後被逮捕，判處服苦役。

從段熲、皇甫規二人類似的遭遇中，可見此時東漢政府已經昏弱到何等地步了。

皇甫規平羌事來尚未大功告成，便遭陷害，使得羌人也倍感惶恐，又聯手反叛，烏吾羌攻打漢陽，酋豪滇那攻打武威、張掖、酒泉。到了163年時，羌人勢